文獻背景
植入式給藥系統（DDSs）在局部按需給藥和治療中發揮著重要作用。結合材料和結構的設計，DDSs可以滿足各種病理環境下的藥物釋放需求，如皮下、肌肉、血管和大腦環境。現有的DDSs大多是被動釋放的，只能通過物質與環境的相互作用實現藥物的泄漏和擴散，不能精確地控制藥物釋放時間和速率。現有多數裝置在功能和結構上是同質的，不能針對復雜的病理環境進行雙重或多種治療，多數是基于不可生物降解的材料，在藥物釋放后不能全部降解。理想的主動控制給藥裝置應確保藥物在釋放前零泄漏，藥物全部釋放后在體內全部降解；可以響應刺激快速釋放藥物；具有廣譜的載藥和多功能遞送能力來滿足不同病理環境的植入需求。
該研究提出了一種可生物降解的多功能活性控制藥物傳遞系統（ADDS），其可以根據電偶腐蝕理論主動控制藥物釋放。該系統以電作為控制方法，鎂（Mg）和聚乳酸/聚乳酸-羥基乙酸（PLA/PLGA）為給藥材料，可快速、精確地控制藥物釋放。通過串聯Mg閥可實現同一藥物的脈沖釋放或不同藥物的順序釋放。因此該系統可構建藥物釋放平臺向病理環境遞送不同的藥物。Mg和PLA/PLGA具有良好的生物相容性和可降解性，在給藥后可被全部降解和吸收，無需移除，可避免手術引起的二次損傷。
基本信息
摘要
按需給藥系統（DDSs）在臨床體內個性化給藥方面有著巨大的前景。然而目前的DDSs功能單一，不能滿足患者的個性化需求。本文研究一種可生物降解的多功能主動控制給藥系統（ADDS），可以通過失活Mg閥門植入各種組織來實現藥物從儲存庫中的快速釋放以及隨著ADDS的生物降解長期給藥。通過設計具有串聯Mg閥的結構并將其沿z軸方向對齊來構建多個腔室，使系統以脈動或順序的方式輸送藥物。整個系統的生物降解性最大限度地減少了ADDS的潛在副作用，在大鼠體內的應用證實了其在體內進行脈沖給藥的能力。細胞和體外血管生物反應器表明該系統具有良好的生物相容性和雙時間線給藥能力。這種多功能ADDS將在治療慢性病和有并發癥疾病的精確給藥方面發揮重要作用。
研究內容及結果
1.ADDS的設計與應用
ADDS主要由載藥的PLGA蓋、一對鎂箔電極、多個由PLA形成的藥物儲存室和用于封裝的PLA背襯膜組成（圖1a）。ADDS可以通過改變結構和形狀來實現更多的功能和應用（圖1b）。ADDS可以對體外電刺激產生反應，并以脈動方式傳遞藥物（圖1c）。圖1d是植入用于皮下給藥的ADDS示意圖。圖1e是用于血管內皮損傷修復的藥物遞送系統示意圖。
圖1
2.單閥ADDS的結構及系統工作流程
該系統由PLA膜儲藥室、PLA蓋、PLA膜基質和鎂箔閥組成。夾在PLA膜結構中的兩個Mg電極作為系統的陽極和陰極，藥物被隔離在由鎂箔、儲存室和基質組成的藥物儲存室中（圖2a）。該系統具有薄、透明、靈活等特性，可將儲藥室中隔離的大量藥物輸送出去（圖2b）。圖2c是控制藥物釋放的單閥ADDS操作的示意圖。當腐蝕超過閥門厚度時，會導致關閉失敗并釋放藥物（圖2d）。圖2e是羅丹明B溶液從ADDS釋放示意圖。
圖2
3.單閥ADDS的開閥機理和藥物釋放行為
施加3V電壓80s后，Mg閥表面被腐蝕。160s后，Mg閥表面腐蝕嚴重，邊界區出現明顯缺陷，閥門全部打開，閥門背面的腐蝕明顯，主要集中在邊緣區域（圖3a）。3D光學輪廓儀掃描樣品量化了Mg閥相對高度的變化（圖3b）。隨偏置時間的延長，閥門表面相對低空面積增大，Mg閥的高度在閥與PLA邊界的接觸區間內逐漸降低，Mg閥的表面形貌變化超過其厚度導致閥門開啟。閥門開啟主要由縫隙腐蝕引起，以邊界區域為主（圖3c）。固定Mg閥的面積和厚度，施加電壓越高反應越快，導致閥快速開啟（圖3d）。固定電壓和閥門厚度，閥門開啟時間與閥門面積成正比（圖3e）。固定閥門面積和外加電壓，閥門厚度與開啟時間成正比（圖3f）。不同外加電壓下的藥物釋放曲線趨勢相同，電壓對牛血清蛋白（BSA）釋放動力學無顯著影響（圖3g）。藥物釋放速率與閥門面積成正比（圖3h）。不同閥門厚度的藥物釋放動力學無顯著差異（圖3i）。
圖3
4.ADDS的多功能性
將Mg閥串聯折疊交替排列形成多個封閉儲藥室，各儲藥室在空間上疊加最終得到多閥ADDS（圖4a，b）。閥門、藥物和儲存室呈三明治狀堆疊（圖4c）。多閥ADDS可裝載相同的藥物以脈動方式給藥（圖4d）。閥門觸發后，累積藥物釋放曲線逐步增加，分別達到100%、167%和207%，沒有電刺激時ADDS沒有藥物泄漏（圖4e）。當不同的藥物被裝載在藥物儲存室時可順序釋放多種藥物（圖4f）。將牛血清白蛋白（BSA）、骨碎補總黃酮（OTF）和阿霉素（DOX）裝入多閥儲存室。Mg閥依次打開后，BSA、OTF和DOX分別以72%、59%和28%的釋放量迅速釋放（圖4g）。
圖4
5.多功能ADDS體內給藥性能研究
將ADDS植入大鼠背部驗證其體內給藥的脈沖釋藥功能（圖5a，b）。當電壓觸發Mg閥開啟時，NONOates（Diazeniumdiolates）進入大鼠血液，迅速釋放NO（圖5c）。每隔60分鐘向ADDS施加3V電壓，持續2分鐘，觸發閥門打開并釋放二乙烯三胺（DETA）NONOates（圖5d）。大鼠血中NO濃度在ADDS開啟和靜息期間隨閥門開啟呈先升高后降低的波動趨勢（圖5e）。
圖5
6.ADDS的雙時間線給藥
將血管內皮生長因子（VEGF）載入ADDS儲存室中，將紫杉醇（PTX）載入PLGA儲存室中。觸發閥門后，175 ng的VEGF迅速釋放，1 h后，VEGF釋放總量為300 ng（圖6a）。PLGA內的PTX可以釋放長達63天或更長時間（圖6b）。PTX的釋放在第一周比之后的階段更低、更慢（圖6c）。提取物與人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）共培養24 h后，第1 h、第1 d和第3 d組細胞密度均高于對照組。共培養72 h后，1 h和1 d組保持相同趨勢，3 d組細胞密度略有下降（圖6d）。圖6e是HUVECs的吖啶橙/溴化乙錠（AO/EB）染色結果。將人臍動脈平滑肌細胞（HUASMCs）與提取物共培養，只有7 d組在共培養24 h后顯著抑制HUASMCs的增殖。72 h后，各組HUASMCs的增殖均明顯受到抑制（圖6f，g）。實驗組HUVEC劃痕的愈合率明顯高于對照組（圖6h）。實驗12 h和24 h后，實驗組HUASMC劃痕的愈合率明顯低于對照組（圖6i）。
圖6
7.添加劑在生物反應器中的血管修復性能
生物反應器系統由血管室、循環管、電源、用于流體交換的三通接口和培養箱組成（圖7a）。介質通過三通口注入反應器。并通過蠕動泵在血管內和血管外循環（圖7b）。與對照組相比各實驗組的管腔面積均顯著增加（圖7c）。損傷后在生物反應器中培養7 d的血管作為EV1；血管植入ADDS培養7 d的血管作為EV2。各實驗組中EV2的管腔面積增加幅度明顯小于EV1（圖7d）。與對照組相比，EV1的內膜和中膜厚度明顯減少，EV2的厚度與對照組相比無顯著差異（圖7e）。各組均有不同程度的細胞凋亡（圖7c）。EV1細胞凋亡率明顯高于其他各組，EV2細胞凋亡率與對照組相比無顯著差異（圖7f）。
圖7
結論
該研究構建了一種新型串聯Mg閥結構，用可生物降解的PLGA/PLA薄膜封裝。該設計簡化了多個控制單元的負擔，縱向分布的結構減少了系統的面積和體積，允許ADDS僅通過一個控制單元執行多種功能，優異的靈活性和彎曲折疊能力可適應不同的組織和器官形態。ADDS小型化可適應小尺寸的組織/器官執行多功能藥物遞送任務。靈活的瞬態ADDS可實現快速響應脈沖釋放、順序釋放和雙時間線給藥功能。ADDS在需要多次、多類型、長期和短期藥物聯合治療的慢性疾病中具有很好的應用前景，在小尺寸組織/器官的給藥方面也具有顯著的優勢。結合微生物可降解無線控制裝置，改進制造工藝，可使系統更加小型化和智能化，進一步拓展系統在個性化可穿戴給藥領域的應用前景。
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